Am 21. Juli 2010 wurde Annemarie Lütkes (GRÜNE) zur Nachfolgerin von Büssow bestimmt. Sie trat ihr Amt am 17. August 2010 an.

Mit Lütkes stand erstmals eine Frau an der Spitze der Bezirksregierung Düsseldorf. Die Juristin und Fachanwältin für Familienrecht war zuvor Bürgermeisterin der Stadt Köln und Ministerin für Justiz, Frauen, Jugend und Familie in Schleswig-Holstein. Gleichzeitig war sie dort stellvertretende Ministerpräsidentin. Seit 2003 gehört sie dem Deutschen Komitee für UNICEF an, zu dessen Schatzmeisterin sie 2008 gewählt wurde. Darüber hinaus ist sie Vizepräsidentin des Deutschen Kinderhilfswerkes.

Lütkes Amtsantritt war überschattet vom Unglück bei der Loveparade in Duisburg. Bei der Veranstaltung am 24. Juli 2010 kamen 21 Menschen ums Leben, mindestens 652 weitere wurden zum Teil schwer verletzt. Lütkes mahnte eine zügige Aufklärung des schrecklichen Geschehensablaufs und der Vorgeschichte der Genehmigung an, die sie im Rahmen der Kommunalaufsicht begleitete.

Zusammen mit ihrer Kölner Amtskollegin Gisela Walsken setzte sie sich vehement für die Gründung der Metropolregion Rheinland ein. 

Es war ihr wichtig, viel Präsenz zu zeigen und mit den Menschen im Regierungsbezirk ins Gespräch zu kommen, um ihre Probleme zu verstehen. Diese Vorgehensweise war von großer Bedeutung, da sie das Genehmigungsverfahren für die CO-Pipeline der Bayer AG mit 15 anhängigen Gerichtsverfahren von ihrem Vorgänger übernommen hatte. Die zahlreichen Beweisbeschlüsse, in denen wichtige Fragen gutachterlich geklärt werden sollten, betrachtete sie als gute Grundlage für das weitere Verwaltungshandeln.

In der Schulaufsicht war ihr der Kinderschutz vor dem Hintergrund der 2010 bekannt gewordenen Missbrauchsfälle in katholischen Internaten ein besonderes Anliegen. Kinder- und Frauenrechte wurden bedeutend für ihre Amtsführung. Insbesondere die Umsetzung der UN-Kinderrechtskonvention war ihr wichtig. 2012 führte sie die Frauenversammlung in der Bezirksregierung ein und legte großen Wert insbesondere auf den Themenbereich Frauen -Teilzeit und -Rente.

Lütkes initiierte in Zusammenarbeit mit der Mahn- und Gedenkstätte der Stadt Düsseldorf zudem die Aufarbeitung der NS-Geschichte der Bezirksregierung Düsseldorf. 

Ab 2015 stand sie vor der Herausforderung, die vielen zu uns geflüchteten Menschen teilweise sehr kurzfristig unterzubringen und zu versorgen, ohne dass es dafür in der Bezirksregierung Düsseldorf oder landesweit bereits etablierte Strukturen gab. Das war nur möglich durch ihre enge und vertrauensvolle Zusammenarbeit mit den Kommunen. 

Am 30. August 2017 wurde sie in den Ruhestand verabschiedet.