Nach der Machtübernahme stellte der Regierungsbezirk Düsseldorf aufgrund bereits vor 1933 angelegter Listen die meisten politischen Häftlinge. Die dem Regierungspräsidium schließlich angegliederte Gestapoleitstelle Düsseldorf war nach der Berliner Zentrale die größte Gestapostelle im Deutschen Reich.

Unter der Leitung von Prof. Bernd Rusinek ist ein von der Bezirksregierung Düsseldorf und der Alfried Krupp von Bohlen und Halbach-Stiftung finanziertes und organisatorisch an das Historische Seminar der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf angebundenes Forschungsprojekt zum Thema „Die Düsseldorfer Bezirksregierung zwischen Demokratisierung, Nazifizierung und Entnazifizierung“ entstanden. Diesem ist u.a. zu entnehmen:

Für die Umsetzung von Maßnahmen zur „Entjudung“, wurde bei der Bezirksregierung Düsseldorf Mitte Dezember 1933 mit der Einrichtung eines eigenen Arbeitsbereichs für „Judensachen“ begonnen. Der Bereich wurde im Mai zunächst dem „Sonderdezernat für industrielle Angelegenheiten“ zugeschrieben und später in „Referat für Großwirtschaftsfragen“ umbenannt. Über die Umsetzung der „Entjudung“ durch die Regierung Düsseldorf berichtete der zuständige Regierungsassessor Becker:

„In der Regel erfolgt die Entjudung eines Betriebes derart, daß zwischen dem jüdischen Betriebsinhaber und dem arischen Erwerber ein Vertrag abgeschlossen wird, der dem Regierungspräsidenten zur Genehmigung vorgelegt wird. Dabei sind sämtliche notwendigen Angaben über den Betrieb, seinen Umsatz, seinen Export, die Gefolgschaft usw. an Hand eines auszufüllenden Fragebogens einzureichen. Die vorgelegten Unterlagen werden dann durch den Regierungspräsidenten der zuständigen Industrie und Handelskammer sowie dem Gauleiter zur gutachtlichen Stellungnahme zugeleitet. Dann kann der Regierungspräsident von sich aus den Antrag prüfen und die Entscheidung treffen.“

Frank Sparings Untersuchung „Die Bezirksregierung in der NS-Zeit 1933 bis 1945“ richtet unter anderem ihren Fokus auf das sogenannte Judendezernat, das jüdische Geschäftsleute und Unternehmer um ihre Unternehmen und Betriebe brachte, sie auf der Grundlage passender staatlicher Verordnungen enteignete.In dem mit „G.W.-Jud“ bezeichneten „Judendezernat“ wurde die „Entjudung der Einzelhandelsgeschäfte“ durch Stadt- und Kreisverwaltungen umgesetzt, während die „Arisierung“ aller übrigen Betriebe durch den Regierungspräsidenten erfolgte. Es war rechtlich möglich, die Veräußerung eines jüdischen Betriebes an einen bestimmten „arischen“ Erwerber innerhalb einer bestimmten Frist zu einem festgesetzten Kaufpreis zu erzwingen. Die Beschlagnahmung der Vermögenswerte erfolgte durch die Gestapo, während Einziehung, Verwaltung und Verwertung durch die Behörde des Regierungspräsidenten vorgenommen wurden. Durch Regierungsrat Dr. Mai wurden Barbeträge und Sparguthaben auf Konten bei der Regierung transferiert, Wertpapiere mit Hilfe der Preußischen Staatsbank veräußert und Grundstücke und Einrichtungsgegenstände nach Abschätzung durch eine Kommission verkauft, soweit sie nicht von Behörden unentgeltlich angefordert wurden.

Daneben erstreckte sich die Tätigkeit des Arbeitsbereiches „staatsfeindliche Vermögen“ auch auf die Umsetzung eines der ersten antijüdischen Gesetze, dem „Gesetz über den Widerruf von Einbürgerungen und die Ablehnung der deutschen Staatsangehörigkeit“ vom 14. Juli 1933. Danach konnten während der Weimarer Republik vorgenommene Einbürgerungen rückgängig gemacht werden, falls diese „nicht als erwünscht anzusehen“ waren.

Darüber hinaus konnten nach dem Gesetz deutsche Staatsangehörige, die sich im Ausland aufhielten und durch Verstoß gegen die „Pflicht zur Treue gegen Reich und Volk die deutschen Belange geschädigt hatten“, ihre Staatsangehörigkeit verlieren. Die Ausbürgerungen erstreckten sich auf die miteingebürgerten Angehörigen und alle Personen, deren deutsche Staatsbürgerschaft von der Einbürgerung abgeleitet war. Eine Begründung für den Widerruf musste nicht gegeben werden. Rechtsmittel gegen die Ausbürgerung waren nicht vorgesehen.

Im Herbst 1941 begann mit den Massendeportationen der jüdischen Bevölkerung in die Ghettos und Vernichtungslager die letzte Phase der nationalsozialistischen Judenverfolgung. Parallel dazu wurden die Voraussetzungen dafür geschaffen auch die letzten noch den Juden verbliebenen Vermögenswerte zugunsten des Deutschen Reiches einzuziehen. Mit der „elften Verordnung zum Reichsbürgergesetz“ vom 25. November 1941 wurde das aufwendige, einzelfallbezogene Enteignungsverfahren durch eine allgemeingültige Regelung ersetzt, die eine deutliche Verfahrensvereinfachung zur Folge hatte. Danach wurden Juden die ihren„gewöhnlichen Aufenthalt“ im Ausland hatten nun automatisch ausgebürgert und ihr Vermögen damit dem deutschen Reich zugesprochen, wodurch sich die Enteignung des Eigentums zugleich auf emigriert und deportierte Personen erstreckte. Den von einer Deportation Betroffene wurde mit der Benachrichtigung des Transporttermines und der Aufforderung sich in einem Sammellager einzufinden ein umfangreicher Vordruck zugeschickt, indem sie das ihr verbliebene Eigentum aufzulisten hatten. Die „Vermögenserklärungen“ wurden dann zusammen mit den Transportlisten den für diesen Zweck bei den Oberfinanzdirektionen neu geschaffenen, Vermögensverwertungsstellen“ übergeben, die nun für Verwaltung und Verwertung des den Juden geraubten Eigentums zuständig waren. Nach Sicherstellung des Vermögens durch die Gestapo wurden Ausbürgerung und Vermögensbeschlagnahme über die Bezirksregierung beim Reichminister des Innern beantragt und im Reichanzeiger veröffentlicht, worauf die zuständigen Finanzämter mit der Verwertung begannen. Da erste Schritte zur Umsetzung der Verfahrensvereinfachung bei der Beraubung verbliebener Vermögenswerte von Juden bereits Anfang 1941 eingeleitet und den Behörden bekannt gegeben wurden, war die Zusammenlegung der Bearbeitung der „Judensachen“ und der „Vermögenseinziehung bei Reichsfeinden“ in der Person des Regierungsrates Dr. Mai durchaus bewusst erfolgt. Über die damit beabsichtigte „Verwaltungsvereinfachung“ berichtete Dr. Mai:

„Da der Regierungspräsident für Entjudungen zuständig ist, ist es für den Dezernenten in jedem Falle unerlässlich zu wissen, ob das infragekommende Vermögensstück nicht vielleicht zugunsten des Deutschen Reiches eingezogen ist. Dadurch, daß das Dezernat für Entjudungen und für die Einziehung, Verwaltung und Verwertung staatsfeindlichen Vermögens in meiner Person vereinigt war, war eine glückliche Lösung gefunden, die sachlich die Voraussetzung für sichere Entscheidungen in beiden Dezernaten schuf. Nicht unerwähnt möchte ich schließlich lassen, daß durch jahrelange persönliche Zusammenarbeiten mit der Staatspolizei gerade in der Erfassung von Vermögenswerten beste Erfolge erzielt werden konnten.

[…] Schliesslich waren auch die Belange der Partei bisher stets gewahrt, da die Dienststellen, besonders die Kreisleitungen, stets aus irgend einem Anlaß von den Vermögenseinziehungen erfuhren und etwaige Wünsche der Partei hier zur Geltung brachten.“

Als politische Beamte waren die Regierungspräsidenten zur vorbehaltlosen Durchführung der Regierungspolitik verpflichtet und das NS-Regime verlangte von der Beamtenschaft ein rückhaltloses Eintreten für den "neuen Staat".

Einerseits erfuhr der Regierungspräsident durch die Beseitigung der Bezirksausschüsse als selbständige Beschlussbehörden eine Aufwertung im Sinne der ihm in der Mittelinstanz zugedachten Führerrolle, andererseits wurden die Kompetenzen der Behörde insgesamt durch die Übertragung von Zuständigkeiten an Sonderbehörden reduziert. Nachdem durch das Gesetz über den Neuaufbau des Reiches von 1934 die Hoheitsrechte der Länder auf das Reich übertragen und die Landesregierungen der Reichsregierung unterstellt worden waren, waren die preußischen Regierungspräsidenten nicht mehr ausschließlich Behörden Preußens, aber erst ab 1939 firmierten sie auch formal als Behörden des Reichs. Der Regierungspräsident verlor später mit der Konsolidierung und weiteren Radikalisierung der Politik des NS-Regimes, im besonderen durch kriegsbedingte Entwicklungen, zunehmend seine Kompetenzen als eigentlicher Träger der Staatsverwaltung an die zu Kriegsbeginn eingerichteten Reichsverteidigungs-Kommissare bzw. an das von diesen teilweise in Personalunion wahrgenommene Amt des Oberpräsidenten. Außerdem bestand zwischen dem Regierungspräsidenten als dem staatlichen Vertreter der allgemeinen Verwaltung im Regierungsbezirk und dem politischen Leiter eines NSDAP-Gaues häufig ein Spannungsverhältnis. Dies war für den Regierungsbezirk Düsseldorf insoweit besonders ausgeprägt, als sein Gebiet in den Herrschaftsbereich zweier Gauleitungen, nämlich der von Essen und Düsseldorf fiel.

Alle durch nationalsozialistische Oberbehörden im Düsseldorfer Regierungsbezirk eingesetzten Regierungspräsidenten können zu der Gruppe der Fachbeamten gezählt werden. Sie erwarben sämtlich zwischen 1931 und 1933 die Mitgliedschaft in der NSDAP. Bei den drei jüngeren Regierungspräsidenten ist eine besondere Förderung der Laufbahnen nach dem Parteieintritt bis zur Übernahme der Regierungspräsidentenstelle in Düsseldorf und darüber hinaus bis 1945 zu erkennen. Die Düsseldorfer Regierungspräsidenten waren von ihrer generellen Einstellung her konservativ und national geprägt und sie verbanden mit der Anfangsphase der nationalsozialistischen Herrschaft positive Erwartungen im Hinblick auf eine Veränderung der Staatsverfassung durch eine Betonung des autoritär-wohlfahrtsstaatlichen Elements. Die Fluktuationen im Amt des Düsseldorfer Regierungspräsidenten hatten unterschiedliche Gründe. Nur das vorzeitige Ende der Amtszeit Schmids, der 1938 nach Anfeindungen wegen seiner jüdischen Ehefrau die Versetzung in den Ruhestand beantragte, beruhte auf politischen Gründen; alle anderen Abberufungen sind nicht als Disziplinierung, sondern als Förderung oder formal als Beförderung der Beamten zu verstehen, so z. B. die Versetzung Reeders als Militärverwaltungschef nach Belgien und Nordfrankreich und von Burandt als Vertreter des Generalbevollmächtigten für die Reichsverwaltung beim Stab des Oberbefehlshabers West. Aus der mehrfachen Verwendung vor allem von Reeder, aber auch von Burandt oder Fuchs kann nicht nur auf eine hinreichend hohe Qualifikation geschlossen werden, sondern sie muss auch als ein Indiz für die Verlässlichkeit, die die NS-Führung diesen Beamten im politischen Sinne beimaß, angesehen werden.